Hz. Peygamber hac ibadetini yerine getirip Medine’ye döndükten sonra sağlığı bozuldu. Bu süre içinde Uhud şehitlerini ziyaret edip cenaze namazı kıldı. Cennetü’lBakî‘ kabristanını ziyaret etti ve burada medfun bulunanlar için Allah’tan mağfiret diledi. Rahatsızlığı döneminde Arap yarımadasının çeşitli yerlerinde peygamberlik iddiasıyla bazı kişiler ortaya çıktı. Yemen’de Esved el-Ansî, kabilesinden topladığı 600 kadar süvari ile San‘a üzerine yürüdü ve buranın ilk Müslüman valisi Bâzân’ın yerine tayin edilen oğlu Şehr’i öldürüp karısıyla da zorla evlenerek bölgeye hakim oldu. Hz. Peygamber bölgeye bir mektup göndererek bu yalancı peygamberin ortadan kaldırılmasını emretti ve Esved öldürüldü. Elçiler yılında Benî Hanîfe’ye mensup olarak Medine’ye gelen Müseylimetülkezzâb, heyet Yemâme’ye döndükten sonra 161 dinden dönerek peygamber olduğunu iddia etmeye başladı. Hz. Peygamber bir mektup yazarak kendisini yeniden İslâm’a davet etti. O ise yazdığı cevabî mektupta Hz. Peygamber’e yeryüzünü aralarında paylaşmayı teklif etti. Müseylime, Hz. Ebû Bekir döneminde öldürüldü. Hz. Peygamber’in rahatsızlığı zaman içinde ilerledi. Baş ağrısı ve yüksek ateş artınca namazları Hz. Ebû Bekir’in kıldırmasını istedi. Kendisini iyi hissettiği bir anda Hz. Ali ve Fazl b. Abbâs’ın yardımıyla mescide çıktı ve Hz. Ebû Bekir’in arkasında namaza durdu. Son günlerini Hz. Âişe’nin odasında geçirdi. Vefat ettiği günün sabahında Hz. Ebû Bekir kendisini ziyaret etmiş ve durumunun iyi olduğunu görünce izin isteyip evine gitmişti. Fakat durumu birden ağırlaştı ve Hz. Âişe’den rivayet edildiğine göre “Lâ ilahe illallah, ruh teslimi ne zor şeymiş!” dedi ve “en yüce dosta” diyerek ruhunu teslim etti. Hz. Peygamber’in vefat haberi bütün Müslümanları derin bir hüzne boğdu. Kimisi şaşkın içinde bunu kabul etmek istemiyor, hatta onun ölmediğini söylüyordu. Hz. Peygamber’in vefat haberini alır almaz Mescid-i Nebevî’ye gelen Hz. Ebû Bekir ilk olarak Peygamberimizin naaşının başına geldi, ardından mescide gelerek “Ey insanlar! Muhammed’e tapan biri varsa bilsin ki o ölmüştür. Her kim de Allah’a tapıyorsa bilsin ki O ölümsüzdür” dedi. Hz. Peygamber, amcası Abbâs’ın oğulları Fazl ve Kusem ile Üsâme b. Zeyd’in yardımıyla Hz. Ali tarafından yıkandı. Cenaze namazı cemaatle kılınmadı. Cenazenin bulunduğu yerde önce erkekler, sonra kadınlar ardından da çocuklar münferit olarak cenaze namazı kıldılar. Peygamberimizin naaşı, vefat ettiği yer kazılarak Hz. Ali, Fazl, Kusem ve Üsâme tarafından indirildi. Vefat ettiğinde beyaz bir katır, silah, bir miktar arazisi vardı. Arazi gelirinin ailesinin ihtiyaçları için harcanmasını ve kalanının devlet hazinesine aktarılmasını istemişti.